Polyitakonsäure-basierte Polymere als antimikrobielle Wirkstoffe und Beschichtungen für medizinische Geräte (BioSMAMPs)

Biomaterialien

Quadratische, beschichtete Oberflächen werden in einer Petrischale mit UV-Licht bestrahlt

Polyitakonsäure-basierte Polymere als antimikrobielle Wirkstoffe und Beschichtungen für medizinische Geräte (BioSMAMPs)

Kompetenzen:

  • Medizintechnik

    Implantate

    Oberflächenfunktionalisierung

    Antimikrobielle Polymere

Koordinator:

  • Priv.-Doz. Dr. Karen Lienkamp

    Albert-Ludwigs-Universität Freiburg

Projektlaufzeit:

01.08.2018 - 30.07.2021

Aufgaben im Projekt

Albert-Ludwigs-Universität Freiburg
Synthese und Charakterisierung von antimikrobiell wirksamen Polymeren

Universitätsklinikum der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg
Charakterisierung der antimikrobiellen Wirkung von BioSMAMPs: Resistenzbildung und Beeinflussung der Biofilmbildung

Beschreibung

Quadratische, beschichtete Oberflächen werden in einer Petrischale mit UV-Licht bestrahlt
Abb. 1: UV-Belichtung von beschichteten Oberflächen. (Quelle: Universität Freiburg)

Polyitakonsäure-basierte Polymere als antimikrobielle Wirkstoffe und Beschichtungen für medizinische Geräte (BioSMAMPs)

Während die Corona-Virus-Krise aktuell weltweit hohe Wellen schlägt, spitzt sich von der Öffentlichkeit weitgehend unbeachtet schon seit Jahren eine andere medizinische Krise zu: die ständig zunehmende Resistenz von Bakterien gegenüber Antibiotika. Laut aktuellen Zahlen sterben weltweit pro Jahr 700 000 Menschen (Stand 2014) an Infektionen mit resistenten Bakterien, bis zum Jahr 2050 könnten es bis zu 10 Millionen Tote jährlich sein, wenn sich aktuelle Prognosen bestätigen.[1] Daher besteht ein dringender Bedarf nach neuen Substanzen, die bakterielle Infektionen eindämmen können, insbesondere nach Stoffen mit geringem Resistenzbildungsrisiko. In diesem Zusammenhang sind natürlich vorkommende antimikrobielle Peptide (AMPs) eine interessante Substanzklasse.[2] Aufgrund ihres Wirkmechanismus, v.a. der unspezifischen Interaktion mit Bakterienmembranen, lösen sie deutlich weniger Resistenzen aus als Antibiotika.

Ziel dieses Projektes ist die Erforschung von synthetischen Mimetika antimikrobieller Peptide, sogenannter BioSMAMPs, auf der Basis von Itakonsäure. Diese synthetischen Polymere sind leichter herzustellen als AMPs. Itakonsäure lässt sich aus nachwachsenden Rohstoffen durch Fermentation erzeugen und kann im Gegensatz zu vielen anderen Monomeren mit zwei funktionellen Seitenketten ausgestattet werden. Dies stellt einen idealen Ausgangspunkt für die Synthese von AMP-Mimetika dar, die für ein gutes Bioaktivitätsprofil eine genau balancierte Verteilung von hydrophilen und hydrophoben Gruppen benötigen. Im ersten Teilprojekt dieses Verbundes sollen BioSMAMPs als Antibiotika-Alternativen und für antimikrobielle Beschichtungen entwickelt werden, um z.B. Infektionen auf Medizinprodukten zu verhindern.

Herstellung eines BioSMAMPs für die Oberflächenbeschichtung und ein Rasterkraftmikroskopie-Höhenbild
Abb. 2. a. Herstellung eines BioSMAMPs für die Oberflächenbeschichtung, b. Rasterkraftmikroskopie-Höhenbild einer mit BioSMAMP beschichteten Oberfläche, c. antimikrobielle Aktivität der beschichteten Oberfläche gegen E. coli: ab einer Dicke von 160 nm war die Oberfläche vollständig antimikrobiell wirksam. (Quelle: BioSMAMPs Project Team, Copyright Polymer Synthesis & Surface Engineering Group, Uni Freiburg)

Durch systematische Veränderung der BioSMAMPs-Struktur soll zunächst die wirksamste und gleichzeitig am besten verträgliche Variante gefunden werden (Arbeitspaket 1). Hier ist bereits die Herstellung und Copolymerisation verschiedener Itakonsäurediester- und Itakonsäurediamid-Monomere gelungen. Diese wurden durch freie radikalische Polymerisation copolymerisiert. Für die Itakonsäurediester wurde auch die kontrolliert radikalische Polymerisation etabliert (Himmelsbach, A.; Schneider-Chaabane, A.; Lienkamp, K., Asymmetrically Substituted Poly(diitaconates) Obtained by Reversible Addition-Fragmentation Chain Transfer (RAFT) Polymerization: Synthesis, Copolymerization Parameters, and Antimicrobial Activity. Macromol. Chem. Phys. 2019, 220, 1900346). Erste Struktur-Eigenschafts-Beziehungen lassen sich aus diesen Daten bereits ableiten, z.B. nimmt bei gleicher Struktur der Wiederholungseinheiten die antimikrobielle Aktivität gegen Escherichia coli und Staphylococcus aureus mit zunehmender Molekülmasse zu. Allerdings haben die untersuchten Strukturen insgesamt noch eine zu hohe Toxizität, so dass weitere Optimierungen notwendig sind.

Im Arbeitspaket 2 sollte ein Verfahren entwickelt werden, mit dem BioSMAMPs als vernetzte Schichten auf Oberflächen gebracht werden können. Dazu wurde eine Methode zur Oberflächenvorbereitung etabliert und ein vernetzbares zwitterionisches BioSMAMPS-Copolymer hergestellt. Die daraus hergestellten oberflächengebundenen Netzwerke wurden physikalisch-chemisch und biologisch charakterisiert. Diese Materialien zeigten sehr gute antimikrobielle Wirksamkeit bei gleichzeitig sehr guter Zellkompatibilität (Abb.2), was kürzlich in ACS Applied Materials & Interfaces publiziert wurde (Schneider-Chaabane, A.; Bleicher, V.; Rau, S.; Al-Ahmad, A.; Lienkamp, K., Stimulus-Responsive Polyzwitterionic Surfaces Made from Itaconic Acid: Self-Triggered Antimicrobial Activity, Protein Repellency, and Cell Compatibility. ACS Appl. Mater. Interfaces, doi:   10.1021/ acsami.9b17781).

 

Referenzen:

[1]     J. O'Neill, The Review on Antimicrobial Resistance - Tackling Drug-resistant Infections Globally: Final Report and Recommendations, amr-review.org, Date accessessed: 2020-03-20.

[2]     M. Zasloff, Nature 2002, 415, 389.

Projektpartner

Universität Freiburg
FKZ: 13XP5070A

Universitätsklinikum Freiburg
FKZ: 13XP5070B