Injizierbare, adaptive Hydrogele der nächsten Generation (InGel-NxG)

Biomaterialien

Ein mit Wirkstoff beladenes Gel wird direkt in das betroffene Kniegelenk gespritzt

Injizierbare, adaptive Hydrogele der nächsten Generation (InGel-NxG)

Kompetenzen:

  • Hydrogel

    Polymere

    Theranostik

    GMP

    Wirkstoff-Polymer-Konjugate

Koordinator:

  • Dr. Karin Benz

    TETEC AG

Projektlaufzeit:

01.04.2019 - 31.03.2022

Aufgaben im Projekt

TETEC AG
Neuartige Hydrogele für die Arthrosebehandlung

HOT Screen GmbH
Charakterisierung und Funktionsanalyse von wirkstoffbeladenen Hydrogelen

NMI Technologietransfer GmbH
Neue Analysemethoden für Hydrogele

NMI Naturwissenschaftliches und Medizinisches Institut an der Universität Tübingen
Verkapselung von Wirkstoffen

Hochschule Albstadt-Sigmaringen
Prozessuntersuchung zur GMP-konformen Herstellung von Gelen

Max-Planck-Institut für Polymerforschung
Charakterisierung responsiver Hydrogele

Beschreibung

Intelligente Materialien zur Behandlung von Entzündungen der Gelenke

Im Projekt soll eine Materialplattform zur lokalen Therapie volkswirtschaftlich bedeutender Leiden, wie entzündlicher Gelenkerkrankungen, etabliert werden. Dazu werden neue Technologien entwickelt, die eine modulare Herstellung von sogenannten Hydrogelen ermöglichen sollen. Aus diesen Hydrogelen sollen Wirkstoffe in einem bestimmten Zeitfenster und einer gewünschten Konzentration freigesetzt werden. Die Freisetzung kann dabei passiv erfolgen oder aktiv gesteuert werden.

Ein mit Wirkstoff beladenes Gel wird direkt in das betroffene Kniegelenk gespritzt
Abbildung: Ein mit Wirkstoff beladenes Gel wird direkt in das betroffene Kniegelenk gespritzt. (Quelle: Hochschule Albstadt-Sigmaringen)

Die für das Projekt festgelegten Halbzeitmeilensteine wurden erreicht. Es konnte ein adsorptiver Einbau von Wirkstoffpartikeln in Hydrogele bewerkstelligt werden. Die ins Hydrogel eingebrachten Wirkstoffpartikel waren gleichmäßig verteilt und die Freisetzung des Wirkstoffes aus dem Gel konnte nachgewiesen werden.

Im Projekt wurden neue Hydrogel-Varianten hergestellt, sowohl durch Variation der bisher verwendeten Komponenten als auch durch Verwendung neuer Vernetzer, wie z. B. bürstenförmiger Moleküle, selbstassemblierender Peptide oder modifizierter Makromoleküle wie Hyaluronsäure oder Chondroitinsulfat. Durch diese Veränderungen konnte die Freisetzung von (Test)substanzen zwar etwas verlangsamt werden, allerdings noch nicht in dem Maße wie erhofft. Hier hatte die Verkapselung der Wirkstoffe einen deutlich größeren Einfluss. Beim Verkapseln werden kleine Partikel des Wirkstoffs mit einer Hülle umgeben und anschließend in die Hydrogelformulierung eingebracht. In Abhängigkeit von der Beschaffenheit der Hülle kann die Freisetzung beeinflusst werden. Es wurden verschiedenen Technologien zur Verkapselung des Modellwirkstoffs Ibuprofen eingesetzt und die Hüllen teilweise zur weiteren Stabilisierung vernetzt. Letztlich konnte eine sehr langsame Freisetzung des Ibuprofens erreicht werden. Etwa 20% des eingesetzten Ibuprofens wurde innerhalb von 7 Tagen freigesetzt, was für eine spätere Anwendung gut geeignet zu sein scheint. Um das freigesetzte Ibuprofen zuverlässig quantifizieren zu können, wurde eine HPLC-Methode etabliert und validiert. Des Weiteren wurde eine Methode zur Quantifizierung von Hyaluronsäure mittels Größenausschluss-Chromatographie entwickelt. Hyaluronsäure erfüllt physiologisch im Körper als Bestandteil der sogenannten extrazellulären Matrix eine wichtige Funktion und kann als Komponente der Hydrogelformulierung die Materialeigenschaften beeinflussen. Die Materialeigenschaften der vorliegenden Gele wurden mittels Rheologie charakterisiert. Eine aktive Freisetzung von Wirkstoffen im Gelenk je nach Bedarf kann auch über spaltbare Vernetzer erzielt werden, die bei der Hydrogel-Herstellung verwendet werden. Diese können bei Entzündung durch im Gelenk vorkommendende Enzyme gespalten werden und damit der Wirkstoff aus dem Hydrogel ins Gelenk abgegeben werden. Die Arbeiten hierzu sind noch nicht abgeschlossen.

Es wurden vielversprechende Wirkstoffkandidaten ausgewählt und deren Wirkung zunächst in unserem Vollblutmodell untersucht. Zwei der ausgewählten Substanzen, die beide die Bildung eines wichtigen Entzündungsmoleküls, des Interleukin-1β, hemmen sollen, zeigten darin ein vorteilhaftes Wirkprofil. Weitergehende Untersuchungen zu deren Wirkung auf typische Gelenkszellen, wie Knorpelzellen oder Zellen aus dem Synovialgewebe waren leider nicht erfolgreich. Beide Substanzen zeigten keine Wirkung oder wirkten sich gar negativ auf die Funktion der Gelenkszellen aus. Sie sind daher für eine Therapie nicht geeignet. Daher wird im Projekt nun mit der Modellsubstanz Ibuprofen weitergearbeitet. Als Alternative zu einem einzelnen Wirkstoff können humane mesenchymale Stromazellen (MSC) aus der Plazenta dienen. Diese Zellen können eine Vielzahl von Botenstoffen (= potenzielle Wirkstoffe) produzieren, die Entzündungsprozesse beeinflussen können. Arbeiten zur Verwendung von MSC sind noch im Gange.  Zur detaillierten biologischen Beurteilung der Hydrogele und/oder Wirkstoffe wurden neue Kulturmodelle entwickelt. Hier ist insbesondere das Co-Kulturmodell von Synovialzellen mit Vollblut zu erwähnen, welches schon erfolgreich eingesetzt werden konnte. Ein weiteres Modell mit Makrophagen, die zusätzlich in die Co-Kultur eingebracht werden, ist noch in Arbeit.

Insgesamt wurden die Projektarbeiten durch die Corona-Pandemie beeinträchtigt, nichtsdestotrotz konnten in den Teilvorhaben die Halbzeitmeilensteine weitestgehend erreicht werden.

Projektpartner

TETEC AG
FKZ: 13XP5086A

HOT Screen GmbH
FKZ: 13XP5086B

NMI Technologietransfer GmbH
FKZ: 13XP5086C

NMI Naturwissenschaftliches und Medizinisches Institut an der Universität Tübingen
FKZ: 13XP5086D

Hochschule Albstadt-Sigmaringen
FKZ: 13XP5086E

Max-Planck-Institut für Polymerforschung
FKZ: 13XP5086F

Factsheets und Publikationen

Factsheet (deutsch)

Factsheet (englisch)

[1] J. Gačanin, C. V. Synatschke, T. Weil, Biomedical Applications of DNA-Based Hydrogels. Adv. Funct. Mater. 2020, 30, 1906253. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.201906253

[2] M. Hebel, J. Gačanin, T. Lückerath, D. Y. W. Ng, T. Weil, Macromolecular Rapid Communications 2021, 30, 2100413. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/marc.202100413?af=R