Erforschung räumlich getrennter "on demand" multifunktioneller Polymerkompartimente für Anwendungen im Bereich antibakterieller und einheilungsfördernder Implantatbeschichtungen (PolyAntiBak)

Medizintechnik

Schematische Darstellung des Einschließens und der Verdauung von Bakterien durch räumlich getrennte Polymersome
Abb. 1: Schematische Darstellung des Einschließens und der Verdauung von Bakterien durch räumlich getrennte Polymersome. (Quelle: Prof. Joachim Spatz)

Erforschung räumlich getrennter "on demand" multifunktioneller Polymerkompartimente für Anwendungen im Bereich antibakterieller und einheilungsfördernder Implantatbeschichtungen (PolyAntiBak)

Kompetenzen:

  • Medizintechnik

    Implantate

    Oberflächenfunktionalisierung

    Antimikrobielle Polymere

Koordinator:

  • Dr. Detlef Schumann

    Aesculap AG Tuttlingen

Projektlaufzeit:

01.01.2019 - 31.12.2021

Aufgaben im Projekt

Aesculap AG, Tuttlingen
Antibakterielle Medizinprodukte auf Basis von Polymersomen

DWI - Leibniz-Institut für Interaktive Materialien e.V., Aachen
Biomimetische Vesikel

Max-Planck-Institut für medizinische Forschung, Heidelberg
Polymersome als Anti-Bakterielle Käfige

Hochschule Reutlingen  
Beschichtung zur Immobilisierung von Polymerkompartimenten auf Oberflächen

Beschreibung

Schematische Darstellung des Einschließens und der Verdauung von Bakterien durch räumlich getrennte Polymersome
Abb. 1: Schematische Darstellung des Einschließens und der Verdauung von Bakterien durch räumlich getrennte Polymersome. (Quelle: Prof. Joachim Spatz)

Neue Polymere für Implantate mit antibakteriellen Eigenschaften

Mit dem neuen künstlichen Makrophagenkonzept der Polymerkapseln (siehe Abbildung) des BMBF-Verbundprojektes PolyAntiBak können antimikrobielle Substanzen in Verbindung mit Implantaten in Form einer produktionsseitigen Implantat-Beschichtung oder eines durch den Arzt während einer orthopädischen OP aufgebrachten biokompatiblen Hydrogels eingesetzt werden. Die antimikrobielle Ausrüstung trägt dazu bei, die Biofilmbildung auf Implantaten nach Implantation zu verhindern, so dass eine Implantatinfektion bzw. Implantatlockerung peri- bzw. postoperativ ausbleiben und so der Patient einen direkten Nutzen durch den kombinierten Ansatz hat. Dazu wurden für mechanische (Transporttest; Kapselstabilität; Sterilisationsstabilitätsuntersuchungen, Scratchtests; Haftabzugsmessungen; usw.) und antimikrobielle Untersuchungszwecke (antimikrobielle Wirksamkeit) in-vitro-Metalldisks als Alternative für teure Implantate hergestellt, beschichtet, Polymer-Kapseln in die Beschichtung eingebettet und realitätsnah mit Bezug auf das zukünftige Indikationsziel hin mechanisch und antimikrobiell untersucht.

Herausforderungen im BMBF-Projekt PolyAntiBak waren gerade in den Jahren 2020/2021 unterschiedlicher Natur. So zeigten die durchgeführten realitätsnahen Untersuchungen die Notwendigkeit der weiteren Optimierung der Vesikel sowie der Polymersome, um eine höhere Wirksamkeit gegenüber Bakterien zu erreichen. Darüber hinaus kleinere Partikelgrößen zu realisieren, um eine höhere Beladung, bei gleichzeitig höherer Partikelstabilität, in der stark oberflächenhaftenden Beschichtung zu erzielen.

Im Einzelnen wurden bei den Arbeitspaketen an der Hochschule Reutlingen im Rahmen der Beschichtungskonzept-Entwicklung eine an der Implantatoberfläche sehr gut haftende PEM-Beschichtung (Polymer-Elektrolyt-Membran Elektrolyse) entwickelt, die in Kombination mit einer entsprechenden Wachsschicht, die Einbettung künstlicher Makrophagen ermöglicht, um Bakterien von der Implantatoberfläche fern zu halten. Die Bereitstellung ausreichender Mengen an Vesikel eingebetteten Hydrogelen des DWI bzw. künstlicher Makrophagen des MPI ist nun der anstehende Schritt, um in gesonderten Untersuchungen die antimikrobielle Aktivität eingebetteter Makrophagen zu belegen.

Es konnten bisher die MPI-Polymerkapseln zwar in die Beschichtung eingebettet werden, allerdings zeigten sich die Partikel im Zusammenhang mit Transport untersuchungen sowie Adhäsionstests, als ablösbar, so dass nach einem Probenversand die Tests zur antimikrobiellen Aktivität, als nicht wirksam ausfielen. Ursachen hierfür könnten eventuelle Transportschäden oder eine zu geringe Beladungskapazität an Partikeln sein. Daher liegt ein Schwerpunkt weiterer Entwicklungsaktivitäten auf kleineren und stabileren künstlichen Makrophagen mit erhöhter Bakterienbindung. Zudem wurde am MPI auch gezeigt, dass die Polymerkapseln im Zuge des Beschichtungsprozesses beschädigt wurden und somit ihre Funktion zumindest teilweise einbüßten. Zusätzlich wird an der Beschichtungsoptimierung mit einer zusätzlichen Wachsschicht gearbeitet, um die effizienteren Partikel besser einbinden zu können, da die sehr dünne PEM-Beschichtungsdicke (<1 μm) und der bis zu 25 μm dicke Polymerkapselradius bislang in einem ungünstigen Verhältnis für eine Einbettung stehen.

Hinsichtlich des zweiten Infektionspräventionsansatzes von Aesculap mit Partikel eingebundenen künstlichen Makrophagen in biokompatiblen Hydrogelen auf der Basis von Pullulan und Poly(vinlyacetamiden) am DWI zeigte sich bei der antimikrobiellen Wirksamkeitsuntersuchung, dass insbesondere ein Kandidat als Dispersion seine Eigenschaften als Bakterienfalle demonstrierte. Dabei kann die Bioresorbierbarkeit und bakterienabweisende Wirkung auf lange Zeiträume eingestellt werden. Allerdings sollen auf Basis von weiterem Finetuning und Untersuchungen die Effektivität der Vesikel, wie auch die der Polymerkapseln durch eine innenliegende positive Ladung weiter erhöht werden, z.B. durch eine ins Innere des Vesikels gefaltete Amidgruppe oder ein gebundenes Ammoniumion innerhalb der Polymerkapsel, um so ein Überleben immobilisierter Bakterien innerhalb künstlicher Makrophagen zu unterbinden und so ein Langzeitinfektionsschutz zu adressieren.

Die Ausrüstung der Implantatoberfläche z.B. durch eine antiadhäsive Hydrogelbeschichtung soll eine zeitlich verlängerte antimikrobielle Wirkung ermöglichen. Hierfür kommen Hydrogele aus Pullulan oder Polyvinylacetamiden zum Einsatz. Diese Hydrogele können auch Antibiotika oder Kalziumhydroxylapatit aufnehmen und somit mit einer zusätzlichen antimikrobiellen Aktivität oder einer osseointegrativen Funktion ausgestattet werden. Eine besondere Herausforderung ist hierbei die Anbindung der Hydrogele an die Implantatkomponenten. Für Polyethylen gelingt dies bereits durch den Einsatz einer Radikalreaktion mit dem Hydrogel, für die hochpolierten Metalloberflächen werden aktuell Lösungsansätze zur Fixierung des Hydrogels erarbeitet. Das Hydrogel stellt eine erste Barriere gegen die Besiedlung von Bakterien auf Implantatkomponenten dar. Eine zweite Barriere wird realisiert durch die künstlichen Makrophagen. Es werden zwei Optionen verfolgt: Vesikel des DWI auf Basis von Polyvinylacetamiden und Polymerkapseln des MPI aus Polyethylenglykolblockcopolymeren. Für die Funktionsfähigkeit dieser künstlichen Makrophagen müssen zunächst unilamellare Vesikel erzeugt werden, damit die Makrophagen in einer für die Bakterienaufnahme geeigneten Größenordnung vorliegen.

Zielsetzung beider Barrieren ist es, bereits im frühesten Stadium der Biofilmbildung die zunächst reversible Anbindung von Bakterien wie S. epidermis, S. aureus und P. aeruginosa zu unterbinden. Damit richtet sich das Vorhaben auf die Verhinderung der Biofilmbildung im Stadium der ersten Kontamination bei kleinen KBE-Werten.

Projektpartner

Aesculap AG
FKZ:
13XP5073A

DWI - Leibniz-Institut für Interaktive Materialien e.V.
FKZ:
13XP5073B

Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. (MPG) - Max-Planck-Institut für medizinische Forschung
FKZ: 13XP5073C

Hochschule Reutlingen
FKZ:
13XP5073D

Factsheets und Publikationen